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经济学人长篇报道：GLP-1类药物如Ozempic是医学史上最重要的药物突破之一 GLP-1类药物的广泛潜力，可能彻底改变人类对慢性病的管理方式 在医学史上，有一些药物的重要性高于其他药物。例如治疗类风湿性关节炎的修美乐（Humira），用于抑郁症的百忧解（Prozac），以及预防心脏病和中风的他汀类药物（statins）。 这些药物的效果远超医生的初始预期，并持续惠及数百万人。 如今，一类新药正准备加入这一行列，并有潜力超越所有这些药物，这就是GLP-1受体激动剂（all—GLP-1 receptor agonists）。 这些药物模仿一种天然激素，胰高血糖素样肽（GLP-1）的作用，几十年来一直用于治疗糖尿病。最近，它们已成为人们减肥的热门选择。 今年3月，塞马鲁肽（semaglutide，作为治疗糖尿病的奥运匹克（Ozempic）和减肥的Wegovy出售）在美国被批准用于治疗超重人群的心血管疾病。4月，提尔塞肽（tirzepatide，以Mounjaro和Zepbound出售）在晚期试验中显示出对治疗睡眠呼吸暂停症的积极效果，而其他试验则显示它似乎能够减少慢性肾病的发生。 这一切才刚刚开始。GLP-1受体激动剂还在进行从肝病到物质使用障碍和成瘾等各种疾病的测试。一家公司甚至正在考虑将其作为预防肥胖的药物进行试验。服用塞马鲁肽的患者可能有较低的阿片类药物过量风险，这表明它也可以用于治疗阿片类药物使用障碍。研究人员也在研究将其用于延缓阿尔茨海默症，甚至有人谈论其抗衰老效果和作为延年益寿药物的潜力。加州圣地亚哥Scripps研究所的心脏病专家托波尔（Eric Topol）最近在社交平台X上称GLP-1药物为“医学史上最重要的药物类别突破”。 制药公司正竞相寻找，测试和推广这些药物的新版本和新用途。然而，背后一个问题浮现：为何GLP-1受体激动剂，一种为治疗糖尿病开发的药物，能够在全身范围内产生如此多的益处？在寻找答案的过程中，科学家们发现了关于GLP-1激素的诸多新细节。 这些药物似乎激活了细胞中的基本保护机制，例如减少炎症和清除废物，从而保持器官的健康。它们还对大脑产生强大的作用，不仅可以进一步影响全身健康，还可能影响行为。 GLP-1是一种短命的激素，通常在进餐后由肠道释放。进入血液后，它有助于调节葡萄糖水平，通过刺激胰腺释放胰岛素（降低血糖水平）并抑制胰高血糖素（通常会增加血糖水平）。它还通过减缓食物在肠道中的运动速度来促进饱腹感。但这种激素也作用于大脑：在控制饥饿感和饱腹感的下丘脑，以及调节渴望的路径上。 GLP-1对血糖的调节解释了模仿它的药物在治疗糖尿病中的成功；而GLP-1受体激动剂促进饱腹感并减少与进食相关的奖励机制的作用，则解释了它们为何有助于人们减肥。 从表面上看，GLP-1药物的广泛作用可能看起来是其对体重影响的附带好处，肥胖者更容易患上一系列其他严重健康问题，如心脏病，某些癌症，睡眠呼吸暂停症和脂肪肝，因此减肥应该会改善整体健康。这确实会发生，但研究表明，这并非全部故事。一项针对来自41个国家的17600多名超重和肥胖患者的研究发现，服用塞马鲁肽的参与者减轻了大约10%的体重，并减少了20%的严重不良心脏事件，中风，心脏病发作和全因死亡率。关键是，这些心血管改善早于任何有意义的体重减轻。 多功能激动剂 对于患有心血管疾病的患者，GLP-1药物部分通过与心脏细胞和血管上的同名受体结合来发挥作用，从而更好地控制血压和血液中的脂肪水平。这些药物还帮助心脏细胞更有效地利用葡萄糖，并减少氧化应激，即细胞代谢过程中产生的高度活跃分子引起的损害。塞马鲁肽已被证明可以刺激一氧化氮的产生，从而放松血管并帮助改善心脏的血流量。 GLP-1药物能够同时解决不同问题，这使得它们非常有趣。许多心脏病或糖尿病高危人群可能超重，有高血压，或血糖或血液中的不健康脂肪水平过高。针对每个问题的药物都存在，但GLP-1受体激动剂表现得像一个分子瑞士军刀（molecular Swiss Army knife）。（内分泌学家注意到，在2型糖尿病中也是如此：GLP-1受体激动剂改善了“可怕的八重奏”的大部分核心缺陷，包括胰岛素分泌减少及其在肌肉等外周组织中的摄取。） 德鲁克（Daniel Drucker）是多伦多西奈山医院Lunenfeld-Tanenbaum研究所的高级科学家，他表示，拥有GLP-1受体“似乎能让细胞保持更健康的状态，并且对死亡的易感性较低”。这种保护作用在许多器官中发挥作用，这些器官的细胞表面上具有GLP-1受体，激素（或药物）可以到达这些器官。在肝脏中，它可能改善功能并减少脂肪水平；在慢性肾病中，它可以减少不良结果和死亡，而不依赖于控制血糖的能力。 GLP-1受体激动剂还作用于全身某些免疫系统细胞，减少其产生的炎症分子，即细胞因子。炎症是身体对损伤或感染的自然免疫反应的一部分。但慢性炎症最终可能损害组织，并且是癌症、心血管，神经退行性和自身免疫性疾病等健康问题的强大推动力。 因此，减少炎症将是一个进步。 GLP-1已知在抑制肠道炎症方面发挥作用，这些炎症在进餐后易受感染。然而，德鲁克博士表示，当人们感染志贺菌，沙门氏菌或任何类型的传染性腹泻时，GLP-1水平会“增加10至20倍”。激素与存在于器官中的免疫细胞结合，以抑制炎症。 炎症的减少是解释为何服用GLP-1受体激动剂治疗糖尿病或肥胖的患者也报告其他疾病症状改善的共同线索，例如关节炎、溃疡性结肠炎或新冠后脑雾。哈佛大学麻省总医院的肥胖研究医生斯坦福（Fatima Stanford）表示，具有痛风和其他风湿性疾病病史的患者在服用GLP-1药物减肥后也发现症状有所改善。 GLP-1受体激动剂还被证明可以作用于皮肤，肝脏，肾脏，甚至是大脑中的炎症。并非所有这些器官的细胞表面都具有GLP-1受体，也并非所有器官周围都有GLP-1活化的免疫细胞。要解释这些药物如何在没有大量GLP-1受体的情况下仍然发挥抗炎作用，就必须了解它们在大脑中的作用。 大脑中有大量GLP-1受体，尽管只有极少量的药物能穿越血脑屏障（该屏障保护大脑免受有害物质的侵害），但实验显示GLP-1受体激动剂仍然能够激活传递信号的路径，深入大脑内的这些受体。具体的工作原理尚不清楚，但已经表明，如果在小鼠的大脑中阻断GLP-1受体，这些药物就会失去抑制全身炎症的能力。 这一发现由德鲁克博士及其同事在今年1月发表，指出了肠道，大脑和免疫系统之间存在一个能够控制系统性炎症的通信网络。这种机制随后会影响那些没有（或几乎没有）GLP-1受体的器官的健康，如皮肤、肺部或肌肉。 由于GLP-1受体激动剂能减少炎症并改善大脑中神经元的健康，因此它们也引起了研究者对治疗神经退行性疾病如阿尔茨海默症的兴趣。目前的研究表明，GLP-1药物可以改善学习和记忆，减少啡呔蛋白在啮齿动物大脑中的积聚。药物还减少了炎症反应和氧化应激，两者都是阿尔茨海默症的促成因素。伦敦帝国理工学院最近的一项小型初步研究对200多名轻度阿尔茨海默症患者使用GLP-1药物利拉鲁肽（liraglutide）进行治疗，结果发现，一年后，脑萎缩减少了近50%，认知能力下降最多减少了18%。 大脑收益 数据使得内分泌学家梅瑟（Caroline Messer）对GLP-1药物充满信心。她是纽约一家名为Well by Messer的代谢和减肥诊所的创始人，认为应尽量使用这些药物来治疗合适的患者，并且乐于向患有轻度认知障碍或早期阿尔茨海默症的患者提供塞马鲁肽和提尔塞肽。尽管此举尚未获得监管机构通过临床试验的批准证据，但梅瑟博士认为，已经处于退化中的患者没有时间等待，而GLP-1药物已经显示出良好的安全性。即使这些药物最终被证明对记忆丧失无效，她表示，它们已知可减少心血管疾病和中风的风险。她提到，糖尿病和阿尔茨海默症之间有许多关联，使得这类药物充满希望，例如胰岛素抵抗和氧化应激的增加。一些人甚至将阿尔茨海默症称为“3型糖尿病”，因为它似乎涉及大脑中的胰岛素抵抗。 GLP-1受体激动剂的另一个有希望的应用来自于它们作为减肥药物取得巨大成功的核心原因，即其在大脑中与渴望和奖励机制相关的作用。电子健康记录的分析表明，服用塞马鲁肽用于其他用途的患者，其新发或复发的大麻素使用障碍的发生率较低。而一项最新研究发现，那些滥用阿片类药物或酒精的患者，在服用GLP-1药物后，阿片类药物过量和酗酒的频率降低。 在猴子身上进行的研究显示，利拉鲁肽可以减少酒精消费，尽管对人类饮酒的试验结果尚不明确。 随着越来越多的患者开始使用GLP-1药物，其益处（以及副作用）的轶事报告迅速传播。一个非常普遍的报告是，它们在改善依赖相关行为（如药物和酒精成瘾）方面效果显著。梅瑟博士表示，她已无法计算有多少人告诉她，这种药物挽救了他们的婚姻。 如果这些药物确实被证明可以减轻成瘾行为，那么它们将在治疗酒精、烟草和许多其他药物的滥用方面得到广泛应用。去年，美国国家药物滥用研究所的神经药理学家文德鲁斯科洛（Leandro Vendruscolo）在《科学》杂志上将塞马鲁肽描述为“过去几十年来最令人兴奋的药物”。俄克拉荷马州立大学健康科学中心的药理学家西蒙斯（Kyle Simmons）则认为，若是试验结果积极，成瘾科学领域可能会迎来自己的“百忧解时刻”，这一比喻指的是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）用于治疗抑郁症，并最终扩展到精神病学的许多其他领域。 GLP-1受体激动剂还在另一个新兴的医学领域引发了热议：抗衰老。 科学家们发现，这些药物能保持细胞健康，减少炎症，氧化应激和细胞死亡。这些正是被确定为衰老和其相关疾病的最大风险因素。今年2月，纽约爱因斯坦医学院的莱昂内（Michael Leone）和巴扎莱（Nir Barzilai）对已获得监管批准并可能延长寿命的药物进行了评估。他们根据每种药物对衰老标志的靶向能力进行排名。在12种药物或药物类别中，GLP-1类药物排名第四。排在前两名的药物，二甲双胍和SGLT2抑制剂同样是糖尿病药物。 更多，更便宜，更有效 在讨论这些药物时，成本问题常常会被提及，还有需要终生服用药物的担忧。幸运的是，这些担忧很可能是暂时的。未来几年，随着竞争的加剧和仿制药的出现，价格将下降，更多人将能获得这些药物。 各国政府也将进行谈判来争取折扣，印度和中国的公司已经在竞相制造GLP-1药物的仿制版本，以便在专利到期后进入市场。 此外，人们希望新的药物配方能够提高现有药物的疗效，并找到减少其不足的方法，比如减少肌肉质量的流失、减少不适的胃肠道副作用，甚至是减少注射的需求。几家公司正在探索生产口服药物，这将是一个很大的进步，而且由于生产和分发成本较低，这可能会大大扩大使用者的数量。 随着GLP-1药物在更多疾病中的疗效得到验证，医生和患者的需求将不断增长。在供应短缺得到解决后，政府将不得不仔细计算哪些疾病的治疗是具有成本效益的，以及处方新药对紧张的医疗预算的总体影响。对于这些药物是否需要长期服用，以及由此带来的成本和效益，仍有许多未知数（例如，长期服用的风险在非糖尿病患者中尚不完全清楚）。因此，估计它们的使用规模仍然是猜测。然而，它们的预防性用途可能会在未来几年内节省大量费用，这些费用来自长期疾病的预防或缓解。然而，这种效益难以量化，而现有的预防预算仅是现有疾病治疗预算的一小部分。 公共卫生系统可能会非常缓慢地将这些药物作为预防性治疗采用。 GLP-1类药物已经对制药业产生了巨大影响，大量新药正在开发中。但许多其他类型的企业也感受到了这一变化。一些影响显而易见： 例如，食品行业对药物的成功可能导致腰围缩小，因而利润减少感到紧张。去年，摩根士丹利对300名患者进行了一项调查，题为“肥胖药物是否会对食品行业产生影响？” 结果显示，这些药物使每位患者的卡路里摄入量减少了20%到30%，这可能会对销售高脂肪，甜食和咸味产品等不健康食品的企业产生长期影响，但饮食习惯不会在一夜之间改变。食品和餐饮行业有时间通过提供较小的份量和更健康的选择来适应。 其它分析师则预测，曾经超重的人们对身体健康和运动的兴趣将增加，从而促进对体育用品和健身设备的需求。 还有一些人推测，减肥带来的心理影响可能会延伸到对化妆品的兴趣增加。 GLP-1药物带来的商业影响才刚刚被人们认识到。以一个不太明显的例子为例：航空业。投资银行杰富瑞（Jefferies）的分析师在2023年计算出，如果美国联合航空（United Airlines）每位乘客平均减轻10磅（约4.5公斤），每年可节省燃油成本八千万美元。 GLP-1类药物的问世还改变了人们对肥胖的看法： 不再是一种意志力失败的疾病，而是一种身体永远无法完全摆脱的慢性病。 尽管如此，糖尿病和肥胖只是开始。 几乎没有任何药物能像GLP-1类药物那样，对人类健康，寿命和幸福产生如此革命性的影响。      来源： https://www.economist.com/briefi ... -breakthroughs-ever Oct 24th 2024 |
